近端组氨基酸(阿德福韦酯致范科尼综合征合并低磷性骨软化症1 例｜肝脏疾病疑难与经典病例（第四辑）)

近端组氨基酸

阿德福韦酯致范科尼综合征合并低磷性骨软化症1 例｜肝脏疾病疑难与经典病例（第四辑）

作者：王守庆 辛桂杰（吉林大学第一医院肝胆胰内科）

点评者：王磊（山东大学第二医院）

一、病例介绍

患者男性，51 岁，慢性乙型肝炎（CHB）病史27 年（HBsAg、HBeAg、抗-HBc 均阳性）。

2007 年6 月因肝功能转氨酶明显异常，HBV DNA 定量＞ 105 拷贝/ml，开始口服阿德福韦酯（ADV）（10mg/d）抗HBV 治疗（2007 年6 月至2014 年12 月）。

2014 年2 月，出现双侧髋关节疼痛，血清25- 羟维生素D 28ng/ml（30 ～ 100ng/ml），磷0.64mmol/L（0.9～1.62mmol/L），钙1.8mmol/L（2.05 ～ 2.75mmol/L）；单光子发射计算机断层扫描：双侧锁骨、左侧第8 ～ 10 肋骨、右侧第8 ～ 11 肋骨、双侧髂骨、右侧股骨颈放射性增高；正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）：未见代谢增高影，双侧多根肋骨陈旧性骨折。当地医院诊断：骨质疏松症。口服骨化三醇（0.25μg，1 次/ 天）、碳酸钙D3（0.6g，1 次/ 天）、阿仑膦酸钠（70mg，1 次/ 周）。

2014 年12 月，双侧髋关节疼痛加重，需搀扶或拄拐杖行走，辅助检查：血钾3.4mmol/L（3.5 ～ 5.5mmol/L），血磷0.7mmol/L（0.81 ～ 1.45mmol/L）；尿磷7.2mmol/L，尿钙3.04mmol/L；尿磷23.40mmol/24h，尿钙9.88mmol/24h；血清25- 羟维生素D 46.6ng/ml（8.0 ～ 50.0ng/ml）；尿-α1 微球蛋白（α1-MG）151mg/L（0 ～ 12mg/L）；尿-β2 微球蛋白（β2-MG）41.5mg/L（0 ～ 0.227mg/L）；尿N-乙酰β-D 氨基酸葡萄糖苷酶（NAG）26.5U/L（0 ～ 14.4U/L）；抗核抗体、免疫球蛋白及补体正常。人类白细胞抗原B27 阴性。骨密度：腰椎L1 ～ L4 及左侧股骨颈严重骨质疏松。

诊断为ADV 相关性范科尼综合征合并低血磷性骨软化症。

停用ADV，继续口服骨化三醇、碳酸钙D3、阿仑膦酸钠。停药1 个月，骨痛缓解，可独立行走；停药3 个月，骨痛消失，双下肢正常负重。

2015 年4 月复查：血磷、血钙、肾功能、α1-MG、β2-MG 恢复正常。但乙型肝炎病情复发，使用恩替卡韦抗病毒治疗。

二、临床诊治思维过程

本例患者为中年男性，入院前于当地医院诊断为骨质疏松症，但口服骨化三醇（0.25μg，1 次/ 天）、碳酸钙D3（0.6g，1 次/ 天）、阿仑膦酸钠（70mg，1 次/ 周）抗骨质疏松后，症状未见好转，且逐渐加重，考虑骨痛病因未得到去除，因此首先考虑患者是否为骨质疏松症？

原发性骨质疏松症：目前大部分研究认为内分泌因素、遗传因素、营养状况、物理因素、生活方式及心理状况等因素与原发性骨质疏松症的发生密切相关。

继发性骨质疏松症：是由于疾病或药物等原因所致的骨量减少、骨微结构破坏、骨脆性增加和易于骨折的代谢性骨病。引起继发性骨质疏松症的病因很多，临床上以内分泌代谢疾病、结缔组织疾病、肾脏疾病、消化道疾病和药物所致者多见。

继发性骨质疏松症常见病因：

（1）内分泌代谢疾病：如甲状旁腺功能亢进症、库欣综合征、性腺功能减退症、甲状腺功能亢进症、垂体泌乳素瘤、糖尿病（主要见于1 型糖尿病）、腺垂体功能减退症等。

（2）结缔组织疾病：如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征、皮肌炎、混合性结缔组织病等。

（3）多种慢性肾脏疾病导致肾性骨营养不良。

（4）胃肠疾病和营养性疾病：如吸收不良综合征、胃肠大部切除术后、慢性胰腺疾病、慢性肝脏疾病、蛋白质- 热量营养不良症、长期静脉营养支持治疗等。

（5）血液系统疾病：如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、戈谢病和骨髓异常增殖综合征等。

（6）神经肌肉系统疾病：如各种原因所致的偏瘫、截瘫、运动功能障碍、肌营养不良症、僵人综合征和肌强直综合征等。

（7）长期制动或太空旅行。

（8）器官移植术后。

（9）药物：如糖皮质激素、免疫抑制剂、肝素、甲状腺激素、GnRH-a 或透析液等。

本病例无以上相关病史，入院前影像检查提示存在骨质改变事实，同时出现低钙、低磷血症，仅存在长期口服抗病毒药物ADV 病史，因此笔者考虑是否与长期口服ADV有关。

ADV 是一种单磷酸腺苷核苷酸类口服药物，2002 年9 月在美国被批准用于治疗慢性乙型肝炎（CHB），2005 年4 月在中国上市。既往认为ADV 无明显肾毒性。近年来，有关长期使用ADV（10mg/d）导致肾损伤的报道不断增加。ADV 是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韦酯的前药，口服后，在体内转化为阿德福韦酯发挥抗病毒作用。既往认为ADV 的肾毒性与药物剂量（＞ 30mg/d）和疗程相关。近年发现，长期使用标准抗病毒剂量（10mg/d）亦可导致近端肾小管损伤，肾小管有机阴离子转运体1 过表达或多药耐药相关蛋白2 介导的转运受到抑制时，ADV 在近曲小管上皮内蓄积，高浓度的ADV 抑制线粒体DNA 复制，使细胞功能障碍，致使近端小管氨基酸、葡萄糖、磷酸盐重吸收障碍，导致获得性范科尼综合征及继发性低磷性骨软化症，临床表现为肾性糖尿、氨基酸尿、磷酸盐尿、尿酸盐尿、低血磷和低尿酸等。

本例患者服用ADV 80 个月后出现逐渐加重的骨关节疼痛，且伴低磷血症、低钙血症症状，随后进行相关检查，肾损伤相关指标尿β2-MG、NAG 升高，出现严重骨质疏松及自发性骨折，停药后经补充钙剂、磷酸盐治疗，骨关节疼痛症状逐渐缓解，血磷、血钙逐渐恢复，考虑ADV 相关性范科尼综合征合并低磷性骨软化症的诊断成立，且后期随访患者未再出现骨痛等症状。

三、诊疗体会

本病例为中年男性，长期口服ADV 后出现进行性加重的骨痛症状，当地医院误诊为骨质疏松症，给予相关治疗后无效。后经停用ADV，给予补充钙剂、磷酸盐治疗后，骨痛缓解，且血钙、血磷等生化指标恢复正常。长期应用ADV 应注意观察患者的骨痛等症状，容易误诊为骨质疏松症，因此ADV 相关低磷血症应引起临床医师足够重视，应监测血磷、血钙、血ALP、NAG 水平和肾功能等，以早期发现肾小管损伤，必要时可行骨密度、PET-CT 等影像学检查，调整抗病毒药物。

四、专家点评

阿德福韦酯（ADV）是一种治疗慢性乙型肝炎的核苷酸类似物口服抗病毒药物，长期应用可引起肾小管损伤，从而导致肾性低磷骨软化。由于该药物不良反应发生时间较晚，呈时间和剂量依赖性，故批准用于临床的10mg/d 治疗剂量在前期的临床试验中并没有得到充分的体现，尤其是可以造成骨折致残的严重骨病没有被临床医生充分认识、及时诊断和处理。本例患者的诊治过程即是该不良反应的充分体现。我们曾对ADV 相关的肾性低磷骨软化进行了临床和病例报告研究，目前已积累和随访70 余例病例，参与并推动了国家药监总局2014 年12 月8 日发布的“警惕阿德福韦酯的低磷血症及骨软化风险”药品不良反应信息通报（第64 期）。

肾脏损伤可以引起高磷（肾小球损伤如慢性肾衰尿毒症）和低磷（肾小管损伤如范科尼综合征）血症，ADV 引起的是肾小管损伤，其低磷系排出过多而非摄入不足，并进一步导致骨病；而该骨病属骨矿物质磷减少，骨基质并无减少，故称骨软化。我们的资料提示，ADV 相关的低磷血症及骨软化发生于服药后的69 个月（15 ～ 116 个月），约80% 发生于用药后的3 ～ 8 年。早期仅仅出现低磷，进一步发展可出现骨病、骨痛甚至骨折。对初治患者应避免选用ADV，对已用ADV 的患者应进行主动检测，在发生骨病前及时诊断和处理，避免骨病和骨折的发生；或对已用ADV 的患者根据用药和耐药史，预防性地换用恩替卡韦、替诺福韦酯、TAF。ADV 相关低磷血症及骨软化早期诊断最可行和实用的指标为检测血磷，血磷应有2 次降低并结合尿微量白蛋白/ 肌酐比值（ACR）或反映肾小管损伤的指标如尿α1- 微球蛋白、尿β2- 微球蛋白、尿N- 乙酰β-D 氨基酸葡萄糖苷酶等；乙肝肝硬化、ADV 联合拉米夫定和老年人更易发生。若出现AKP 升高、骨痛可考虑进展为骨病，骨扫描对骨软化诊断和转归具有重要意义；因老年人和肝硬化骨病的影响，骨密度仅供参考。治疗方面，进行病因治疗是关键，及时调整抗病毒药物，根据用药史可换用恩替卡韦、TAF 或替诺福韦酯，根据肌酐清除率/eGFR 调整剂量；若达到停药标准，可尝试停药，需密切观察；否则停药需谨慎，若乙肝肝硬化老年人停药复发将带来严重的后果。轻度低磷或无骨病的患者，调整抗病毒药物后，血磷可恢复；低磷较重或存在骨病者，可口服浓维磷糖浆或静脉磷酸二氢钾和磷酸氢二钾滴注补磷，并指导患者多摄入鱼虾、坚果等富含磷酸盐的食物；合并骨病者可同时服用活性维生素D 如骨化三醇；建议血磷恢复正常后再补钙；若存在低血钙和明显的骨病引起的血钙下降，在补充磷和活性维生素D 的同时，也可给予补钙。经以上处理后，绝大多数患者会逐渐恢复，呈自限性；但合并骨病的老年人、肝硬化和肾损伤病程长的患者恢复较慢，个别患者甚至出现慢性肾损伤，难以完全恢复。

以上病例摘自《肝脏疾病疑难与经典病例（第四辑）》，临床肝胆病杂志公众号将以每天一例的形式分享本书的部分病例，供大家参阅，欢迎您的关注！

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