w氨基酸修饰(国际期刊（Science、Nature、Cell等）7月盘点：生物研究不断涌现新突破，不断探索生物内在机制)

w氨基酸修饰

国际期刊（Science、Nature、Cell等）7月盘点：生物研究不断涌现新突破，不断探索生物内在机制

Nature:完整勾画秀丽隐杆线虫的神经图谱

20世纪60年代，已有一些关于神经连接图谱的解析报道，虽然还不够全面和深入，但这些数据是秀丽隐杆线虫神经生物学研究的基础，为神经系统网络结构的研究和动态变化过程的检测提供了重要的依据，有助于神经网络结构的建立和发展。基于前人的研究，2019年7月3日，美国艾伯特·爱因斯坦医学院的研究团队完美地勾画出两种性别的秀丽隐杆线虫从感觉输入到终端输出的完整神经连接模式，包括各个神经元之间的连接、神经元和肌肉或其他组织之间的连接，以及肌肉组织之间的连接，并提供了这些连接强度的预估数据。该团队使用一种能够定量地检测突触大小的重建方法，实现了对神经系统进行量化的图标分析和神经网络分析。这种数字化图像注释的方法与以前的工作相比，可以获得更多的突触。该项研究第一次完整地展现了秀丽隐杆线虫的神秘图谱，极大地推动神经生物学领域的发展。

Nature: m⁶A修饰促进蛋白相分离

N⁶-methyladenosine (m⁶A)是mRNA中最常见的核苷酸修饰，大约25%的mRNA含有至少一个m⁶A。不同的细胞和生理过程需要将mRNA甲基化形成m⁶A。尽管m⁶A在一个mRNA中的存在可以不同的方式影响它的命运，但还不清楚m⁶A是如何指导这个过程的，以及为什么m⁶A的作用在不同的细胞环境中会不同。2019年7月10日，来自康奈尔大学医学院的Jaffrey课题组报道了m⁶A修饰可以促进mRNA与YTHDF蛋白发生相分离，从而影响一系列细胞生物学过程的。这项研究表明，m⁶A位点在细胞mRNAs中的数量和分布可以调节和影响相分离转录组的组成，并表明m⁶A修饰的mRNAs的细胞组成特性受液-液相分离原理的控制。

2019年7月7日，哈佛大学庄小威课题组在bioRxiv上报道了m⁶A结合蛋白YTHDF通过调控应激颗粒蛋白的相分离促进应激颗粒形成的研究。他们发现YTHDF对于氧化应激下Stress Granule的形成非常重要，一旦抑制了YTHDF与m⁶A修饰的mRNA的结合，Stress Granule的形成会显著降低。

Science/Nature Biotechnology:

RNA 编辑技术再现新突破

2019年7月11日，美国MIT学院脑科学硏究所、Broad研究所张锋及其合作团队发表了用于特异性交换胞嘧啶C→尿苷U的RNA编辑策略RESCUE（RNA Editing for Specific C to U Exchange, C→U交换特异性的RNA编辑）：该技术通过一种活性失活的Cas13蛋白将RESCUE引导到RNA中的胞嘧啶碱基上，并使用一种改造的工程酶将胞嘧啶C转化为尿苷U。张锋团队开发的这种策略经过不断地优化，能够特异靶向人细胞中的天然RNA及合成RNA中的24种临床相关突变，大大降低了内在的脱靶几率。

2019年7月15日，北京大学魏文胜课题组发表了一种利用工程RNA招募内源性ADAR（ADAR-recruiting RNAs，arRNAs）进行编辑RNA的方法（被称为LEAPER）。在该研究中，由质粒或病毒载体或合成寡核苷酸传递的arRNAs可将内源RNA中的A转化为I，实现高效而精确的编辑。LEAPER在原代细胞、细胞模型中均具有编辑RNA的活性。此外，LEAPER在Hurler syndrome患者的原代成纤维细胞中可将α-L-iduronidase酶的催化活性恢复且不引起先天性免疫反应。总之，LEAPER作为一个单分子系统，能够精确、高效地编辑RNA，广泛适用于治疗和基础研究。

2019年5月27日，Nature Biotechnology公布2018年科研产业化的优秀成果中包括基因治疗、基因编辑。

如ZFNs、TALENs、CRISPR/Cas9基因编辑技术的出现，推动了基因治疗领域发展的步伐，并在疾病纠正方面取得了许多可喜的成绩。未来，这些不断涌现的基因编辑工具有望更多地为人类疾病的治疗带来福音。

Cell：多种颜色标记单个mRNA的新技术MoonTag

mRNAs在核糖体中的翻译是解码DNA和mRNA存储的遗传信息的关键步骤，翻译过程的调控对于蛋白质组的形成起着重要的作用。通常，翻译起始于mRNA最上游5′的起始密码子（一般为Aug），然后在同一阅读框中继续翻译，直到遇到终止密码子。然而，最近的研究表明，mRNAs的翻译可能要复杂的多，而且在一个mRNA的不同区域可以被翻译。因此，选择正确的翻译起始位点对于确定mRNA的翻译区域至关重要。但是，翻译起始位点的选择是一个非常复杂的过程，需要观测同一个mRNA上的不同翻译起始的情况。

2019年7月11日，荷兰Utrecht医学中心的研究人员Tanenbaum发表了能够以多种颜色标记单个mRNA的新技术MoonTag。研究人员将Moontag放置在不同的翻译阅读框（ORF）中。其中，每个ORF由不同的翻译起始位点驱动。研究发现Moontag可以实时并可视化翻译起始位点的选择。其中，使用特定起始位点的概率在不同的mRNA分子中是不同的。研究人员称，该项技术的出现为更复杂的mRNA翻译过程以及翻译起始点的选择提供研究理论和技术支持。

Science：核仁作为一个相分离的蛋白质质量控制室

错误折叠蛋白的及时降解或修复是细胞维持正常生理活动所必需的。在某些情况下，诸如肌萎缩性侧索硬化和亨廷顿氏等各种神经退行性疾病中观察到的核蛋白聚集，其机制尚不清楚。但是，恢复错误折叠的蛋白质、维持蛋白质的稳态及解释目前神经疾病中蛋白聚集这一系列问题是研究人员一直关注的。

2019年7月11日，德国Max Planck生物化学研究所发现核仁可以通过相分离实现错误折叠蛋白的修复。研究人员结合荧光成像、生化分析和蛋白质组学来研究细胞核中应激变性和异常蛋白质的去向命运，特别关注核仁的作用及其在蛋白质质量控制中的相分离性质。在应激条件下，错误折叠的蛋白质进入核仁的颗粒组分（granular compartment，GC）相，与核仁蛋白（如NPM1）结合，形成一种相分离状态，避免了不可逆的聚集。此外，在应激恢复过程中，热休克蛋白Hsp70也会帮助错误折叠的蛋白质重新折叠并恢复相应活性。研究人员表示，核仁具有类似分子伴侣的性质——在压力胁迫下促进核蛋白质恢复正常的折叠。但是，核仁储存错误折叠蛋白质的能力是有限的，长时间的应激会导致核仁基质从液态转变为固态，从而丧失可逆性和质量控制的功能。

Nature：利用DNA折纸转子追踪DNA的动态过程

许多基因组的加工反应，包括转录、复制和修复，都会产生DNA旋转。直接测量DNA旋转的方法，如转珠跟踪（rotor bead tracking）、棱角光学捕捉（angular optical trapping）和磁镊子（magnetic tweezers），有助揭示基因组加工酶（例如DNA聚合酶、DNA解旋酶、RNA聚合酶等）的作用机制。尽管旋转测量有可能改变我们对基因组加工反应的理解，测量DNA旋转仍然是一项困难的任务。

2019年7月17日，哈佛大学的庄小威课题组发表了测量DNA修复以及转录等过程中涉及DNA旋转的方法——基于折纸转子的成像和跟踪（ORBIT）。该方法使用荧光标记的DNA折纸转子在单分子水平上跟踪DNA旋转，时间分辨率为毫秒。研究人员利用ORBIT跟踪由RecBCD复合物（一种参与DNA修复的螺旋酶）以及由RNA聚合酶转录所导致的DNA旋转。研究人员详细描述了在RecBCD复合物诱导的DNA解开的过程，揭示了一种涉及可逆的不依赖ATP的DNA解开和RecB马达参与的启动机制。此外，研究人员观察到DNA转录过程中的单碱基对展开的旋转细节。研究人员表示，基于折纸转子的成像和跟踪技术将会大大促进蛋白质和DNA之间相互作用的研究。

Science：hnRNPA2B1——

细胞核内感知DNA病毒的重要蛋白

γ-干扰素诱导蛋白16（IFI16）可识别细胞核内的DNA病毒并激活IFN-I产生的这一研究仍存在一定的争议。因此，研究人员想要寻找细胞核中其他未知的促进IFN-1产生的起始因子，这样既可以帮助人们更全面地认识针对DNA病毒的先天免疫反应，又能寻找到细胞核内感知DNA病毒的重要蛋白。

2019年7月19日，南开大学曹雪涛院士团队报道了一种新型DNA感受器蛋白hnRNPA2B1。研究显示，一旦DNA病毒感染，核定位的hnRNPA2B1会感应到DNA病毒，引发自身发生同源二聚化。随后，hnRNPA2B1在精氨酸脱甲基酶JMJD6的作用下，在Arg226位点发生去甲基化。hnRNPA2B1会由此易位到细胞质，激活TBK1-IRF3信号通路，从而导致IFN-α/β的产生。此外，hnRNPA2B1会促进诸如CGAS、IFI16和STING mRNA进行核质转移，反过来又放大了由这些因子介导的TBK1-IRF3信号通路的激活。因此，hnRNPA2B1在启动IFN-α/β的产生和增强抗病毒信号的传导中起着非常重要的作用。

Nature Cell Biology：

5-甲基胞嘧啶修饰对膀胱癌的调控机制

尽管5-甲基胞嘧啶修饰（m⁵C）是mRNA的一种广泛修饰，但其在病理条件（如癌症）中的调节和生物学作用机制仍不清楚。2019年7月29日，北京中科院干细胞与再生研究所杨运桂团队发现m⁵C通过结合蛋白YBX1调控mRNA的稳定性，进而调控膀胱癌的增殖和转移。

在该研究中，研究人员提供了人类膀胱尿路上皮癌（UCB）mRNA m⁵C单核苷酸解析图。其中，研究人员发现许多原癌基因的mRNA具有高度甲基化的m⁵C位点。他们还发现细胞质内新的m⁵C结合蛋白YBX1。其中，YBX1中W65氨基酸的吲哚环（indole ring）识别mRNA的m⁵C修饰，YBX1通过招募ELAVL1维持其靶标mRNA的稳定性。m⁵C甲基转移酶NSUN2和m⁵C结合蛋白YBX1调控UCB是通过靶向HDGF 3’UTR的m⁵C，进而调控膀胱癌肿瘤的增殖和转移。该研究揭示了mRNA甲基化调控UCB发生的分子机制，为膀胱癌的预防和治疗提供了新的研究方向。

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