氨基酸上的甲基(了解甲基丙二酸血症，一种罕见的疾病，临床上难以治愈且容易误诊)

氨基酸上的甲基

了解甲基丙二酸血症，一种罕见的疾病，临床上难以治愈且容易误诊

导语：近年来，甲基丙二酸血症作为罕见病的一种逐渐受到世人关注，由于此病具有易误诊、治愈难、医治费用高昂、药品购买受限等特性，导致患病家庭负压沉重。长期的患儿照护和医疗费用的不断投入迫使这个特殊家庭陷入窘境。

一、甲基丙二酸血症较为罕见，其发病机制较为复杂，影响中枢神经系统

1、甲基丙二酸血症的概述

甲基丙二酸血症也叫甲基丙二酸尿症，是罕见病中较为常见的一种疾病，该病主要特征早期发病、常伴严重性酸中毒和中枢神经系统病症。上世纪六十年代末该病首次被报道，中国在2000年首次报道甲基丙二酸血症病例。

随着质谱分析技术的普及，世界各国及地区高危筛查资料显示该病呈多发态势。德国发病统计率为1:169000；美国发病率为1:48000；日本发病率为1:50000；中国发病率为1:26000；中国台湾发病率为1:85000。大陆地区儿童的发病率约为1:26000，且多在1岁以内发病。

2、甲基丙二酸血症病因及分类

当患者体内出现甲基丙二酰辅酶A变位酶自身缺陷或维生素B12代谢缺陷，会导致甲基丙二酰辅酶A代谢途径受阻，从而导致甲基丙二酸、3-羟基丙酸、甲基枸橼酸等代谢物不能正常代谢，从而异常蓄积。

引起多种代谢异常，如高氨血症、酮症酸中毒、高甘氨酸血症、低血糖等，异常蓄积的代谢物又通过多种损伤机制导致神经系统、肝脏、肾脏、造血系统等多系统损伤，其中最为显著和突出的是神经损伤和脑损伤。

3、甲基丙二酸血症的发病机制

甲基丙二酰辅酶A变位酶是一种核编码的线粒体基质酶，其参与催化甲基丙二酰辅酶A代谢为琥珀酰辅酶A，从而进入三羧酸循环，并完成进一步的代谢。当甲基丙二酰辅酶A变位酶异常时，甲基丙二酰辅酶A不能顺利代谢为琥珀酰辅酶A，则通过加强旁路代谢途径进行代谢，从而产生过多的甲基丙二酸、丙酸、甲基枸橼酸等代谢产物。

体内甲基丙二酸蓄积则导致甲基丙二酸血症。到目前为止，国外已发现超过200个MUT基因突变位点，包括错义突变，剪切位点突变，错义突变及移码突变，尤其是错义突变多见。基于甲基丙二酰辅酶A变位酶的活性，当酶缺乏时，在生化细胞研究中划定了两种表型变异：mut0型和mut-型。

二、甲基丙二酸血症的临床及诊断，及时发现和确诊是关键，患者需注意

1、早发型症状

患者出现多系统损伤的症状和体征，如神经系统、呼吸系统、消化系统、血液系统、肾脏、眼睛和皮肤，其中神经系统受累最为常见。单纯型甲基丙二酸血症在婴儿期较合并型患者临床症状更为严重。

对于新生儿期发病的患者，病情往往较危重，常伴神经系统损害，有较高死亡率和致残率。患儿常有轻微的面部异常，如高额头，宽低耳，长头骨，平中等人。严重的患儿经常发展为多脏器功能受损，伴营养不良，高氨血症及酮症酸中毒，往往被临床误诊为败血症。

2、晚发型症状

患者的发病较隐匿，并且在早期阶段没有明显的临床症状。临床症状较早发型更为复杂。通常表现为，神经精神异常：行为异常、进行性精神活动退行和精神障碍是晚发综合征患者最常见的表现。一些患者伴随周围神经病变和锥体外系病变。经常有报道甲基丙二酸血症患者常伴有慢性肾损伤，其临床表现主要是微血管溶血性贫血、血小板减少、高血压、甚至肾功能衰竭。

3、诊断方式

甲基丙二酸血症的临床表现存在很大差异，很容易被误诊。对于不明原因的反复呕吐、酸中毒、发育障碍、抽搐、肌张力异常和呼吸困难等患者，应尽早进行检查以排除甲基丙二酸血症。一般的生化检查，如血糖、心肌酶、血氨、尿酮体测量、血气分析都有助于诊断。

气相色谱-质谱法联合检测分析血液、尿液中有机酸的浓度是诊断本病的关键方法。为了降低基于血液丙酰肉碱水平的甲基丙二酸血症诊断引起的假阴性和假阳性率，目前大多综合分析血液丙酰肉碱及其与其他酰基肉碱水平的比值，以更好地辅助诊断。

目前，产前诊断技术有基因检测和羊水代谢物检测两部分。在甲基丙二酸血症患者的基因检测中，有必要检测甲基丙二酸血症的所有致病基因，并且还可能存在导致甲基丙二酸血症的新基因。结合使用基因检测和羊水代谢物检测，可以使甲基丙二酸血症产前诊断更加快速和准确。

三、甲基丙二酸血症的治疗方法有哪些？以下3点，需结合自身情况治疗

1、急性期甲基丙二酸血症患者治疗

急性期甲基丙二酸血症患者，以改善临床表现为主要目的，使血清蛋氨酸、甲基丙二酸或同型半胱氨酸水平趋于正常水平，一旦发现疑似甲基丙二酸血症患者，应立即进行治疗，无需等待检测结论。急性期甲基丙二酸血症患者可能会出现代谢危象，例如高氨血症、严重代谢性酸中毒、低血糖等，如不及时治疗可引起不可逆的神经系统后遗症甚至死亡。

在急性失代偿期，患者可能不能耐受肠道饮食，要静脉输注葡萄糖维持能量支持，输注含有电解质的溶液，以维持机体水、电解质及酸碱平衡。当应用外周静脉内滴注时，葡萄糖溶液输注浓度不超过12.5％。如果使用中心静脉输注，宜使用浓度不超过25％的葡萄糖溶液。葡萄糖溶液输注速度建议为4-10mg/（kg?min）。

2、甲基丙二酸血症稳定期治疗

根据患者的年龄、性别、生长速度、疾病严重程度和代谢稳定性不同，甲基丙二酸血症患者的天然蛋白质摄入量存在个体差异。患有轻度甲基丙二酸血症的患儿可能能够耐受等于或大于安全蛋白质摄入量。

母乳作为新生儿及婴儿天然蛋白质来源的首选，为了准确计算，可以挤出母乳并根据孩子的体重进行称重。如果没有母乳，可以普通配方奶粉与特殊配方奶粉搭配食用，以确保婴儿生长所需的蛋白质得到充足供应。

根据中国膳食指南的建议，为满足人体生长发育过程中对天然蛋白质和其他营养素的需求，婴幼儿的辅食仍可以添加米粉，藕粉，果泥等。天然蛋白质应在1天内分多次摄入。在治疗期间应监测血氨基酸和酯酰肉碱谱，尤其是蛋氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸的水平，以指导饮食和药物治疗。

3、甲基丙二酸血症的预后

甲基丙二酸血症患者的预后与临床类型、发病的早晚密切相关。对使用维生素B12有效的患者预后良好。在用维生素B12或钴胺素进行积极治疗后，在对患者神经发育评估时约2/3的患者得到明显改善。其中预后最好的是钴胺素A型，70%患者健康生存。

对使用维生素B12无效的患者预后较差，mut0型的预后最差。其中，约40%的患者存在生长发育落后，且易并发多器官功能障碍，存活时间短，死亡率高。通常发病年龄越早，预后越差。晚发型患者往往临床症状轻微，病情进展缓慢。

结语：甲基丙二酸血症是一种危害严重的疾病，其临床表型和基因型很复杂。很难从症状和体征中识别出来。必须通过生化测试进行分析。新生儿筛查具有重要意义，是早期发现早期治疗的关键。针对不同年龄、不同类型的患者需要个性化治疗，通过适当的药物治疗和饮食管理可以使患者的生活质量得到显著提高。

了解甲基丙二酸血症，一种罕见的疾病，临床上难以治愈且容易误诊