芳基氨基酸(新科院士马大为：为绿色高效的有机合成，打一场持久战)

芳基氨基酸

新科院士马大为：为绿色高效的有机合成，打一场持久战

刚刚，55岁的中科院上海有机化学研究所研究员马大为当选2019年中科院新科院士。

上海枫林路上的中科院上海有机化学研究所，是马大为度过他的博士生涯之地：1984年来到有机所攻读博士，1994年海外学成回国再到有机所，直至今年当选院士，他整整奋斗了35年。

35年来，马大为在合成方法学和生物活性分子的高效创制方面做出系统性和原创性的贡献。针对铜催化的碳-杂原子键偶联反应，发展了氨基酸和草酰二胺两代配体，突破了反应条件苛刻和普适性差的局限，得到上千次应用，包括两个药物的工业化生产，被国际同行评价为“现代药物发现最常用的方法之一”，“每天都要用的反应”。

他还发展了以曲贝替定为代表的多个药物和活性天然产物的高效合成路线，其中曲贝替定的合成路线已经进入工业化生产，为这个被认为是“最难制备的两个抗肿瘤药物之一”提供了更加简洁、经济的方法。

此外，马大为还发现了一些药物先导化合物，其中有两个候选药物分别在欧洲和中国进入一期临床实验。为我国合成化学的发展做出了基础性贡献。

把握住科学闪光点

芳基卤代物与亲核试剂的偶联是功能分子创制过程最常用的转化反应之一。传统的乌尔曼类催化反应需要高于150℃，用过量的铜盐才能促进反应进行。这一使合成的成本大大增加，合成也产生了许多铜盐废物，同时底物适应范围小。

1998年，马大为首次发现氨基酸作为二齿配体，可以加速铜催化的乌尔曼偶联反应。在此基础上，他的课题组发展了一系列温和条件下铜/氨基酸催化的基于芳基卤代物形成C-N, C-O, C-S, C-C键的交叉偶联反应。这个催化体系不仅可以使大部分偶联反应在室温到90℃的温度下进行，而且只需使用微量铜盐，许多过去不易反应或者不易使用的底物也可以发生反应，大大拓宽了反应底物的适用范围。

在过去10年里，这个催化体系已被广泛应用到生物活性分子和材料分子合成中，各种应用达到上千次（含600余个美国专利的应用），其中包括了荷兰DSM公司发展的抗高血压药物培哚普利合成中间体的吨级生产、英国Shire公司治疗干眼病药物Xiidra的吨级生产，以及另外两个临床实验药物的百公斤级生产。

尽管有了巨大突破，但马大为仍然锲而不舍。最近，他的课题组通过对几类配体的系统研究，发展了一系列草酸二酰胺配体，可以有效促进铜催化的芳基氯代物与各类亲核试剂的偶联反应，在较温和的条件下生成相应的芳胺化合物、酚类化合物、二芳醚类化合物和芳基烷基醚类化合物等。

这类催化体系不仅在实验室有广泛的应用价值，同时由于这类催化剂的成本很低，很有希望在芳胺类，苯酚类和二芳醚类化合物的工业生产中得到大量应用。因此，可以说是这个偶联反应领域的一大突破。利用这个催化体系发展的合成抗高血压药物阿替洛尔中间体的新工艺已经开始生产化试生产，其它十余个产品的生产工艺在开发研究中。

为了更好的配体准备打持久战

科学是分学科的，但是科学家探寻未知的心和坚韧不拔的意志是不变的。在有机合成的道路上，马大为不断挑战难题，为寻找更好的配体，发展更加绿色高效的合成方法而求索。

天然产物一直是生物活性物质和实用药物的源泉，天然产物的化学合成有助于药物分子的发现和其药理学机制的研究。为应对高难度和具有生物学意义的复杂天然产物全合成的挑战，马大为创新性地发展了以分子内氧化偶联构建并环和螺环等合成策略，在国际竞争中，完成了30余个具有重要生物活性的生物碱、大环肽内酯和萜类复杂天然产物的全合成，其中20余个为首次全合成。

比如，曲贝替定（Et-743）是从海洋被囊动物红树海鞘的结构极为复杂的海洋天然产物。已获欧盟和美国批准(商品名Yondelis) 用于晚期软组织肿瘤的治疗, 成为第一个现代海洋药物。同时它也是全球公认的几个最难制备的原料药之一。过去20年，人类已经发展了4条曲贝替定的全合成路线，但步骤复杂、成本昂贵，难以真正在制药工业中使用。最近，马大为小组发展了一条非常经济，适合工业化生产的路线，通过26个总合成步骤就可以完成合成，而且操作容易，在实验室就可以实现Et-743的克级全合成。

Gelsemium Alkaloid主要来源于葫蔓藤属植物中，具有抗癌、抗炎、止痛、抗焦虑和免疫抑制等活性。葫蔓藤属植物的萃取物用于治疗溃疡等疾病已经有1000多年的历史。但是这些化合物均具有很强的毒性并且作用机制不明确。通过合成和进一步的活性关系研究可以推动它们的成药可能性。马大为小组又通过钻研，发展了一个非常高效的路线，只用11-13步就可以完成gelsedilam, gelsenicine, gelsedine 和 gelsemoxonine的合成 ，其中gelsemoxonine的全合成路线比前人的两个合成缩短了一半以上。

这些工作听起来似乎轻而易举，但在未知的黑暗中摸索，却是极其挑战体力和脑力的。和许多科学家一样，马大为常年坚持每天工作10到12个小时，有时一个星期也难以休息一天，因为双休日也要经常出差参加学术会议。

为了锻炼身体，也为了保证有精力高效地从事科研工作，马大为每天坚持步行上下班，并利用这一空隙放空自己。他的工作是与人类命运同行，他要为获得更好的配体，发展更加绿色高效的有机合成反应，做好打持久战的准备。

》》人物简介

马大为，中国科学院上海有机化学研究所研究员。1984年毕业于山东大学化学系，1989年于中国科学院上海有机化学研究所获博士学位。1990-1994年在美国匹兹堡大学化学系和Mayo Clinic神经化学和神经生物学研究部进行博士后研究。

1994年回到中国科学院上海有机化学研究所工作。主要从事复杂天然产物全合成及构效关系、有机合成方法学和其在合成生物活性分子中的应用等研究。已在国际学术刊物上发表论文240余篇，被他人引用13000余次。1994年入选中科院首批“百人计划”，1997年获国家杰出青年基金资助，曾两次获国家自然科学二等奖 （1999，排名第三； 2007，排名第一）。荣获1998年求是科技基金会杰出青年学者奖，2005年上海市科技进步一等奖，2009年上海市自然科学牡丹奖，2009年上海市十大科技精英，2108年未来科学大奖-物质科学奖等奖项。现任美国化学会Journal of Organic Chemistry 副主编，Adv. Synth. Catal，Nat. Prod. Rep., Chem. Asia J., Tetrahedron/Tetrahedron Letters 等国际杂志的顾问编委。

编辑：沈湫莎、许琦敏

新科院士马大为：为绿色高效的有机合成，打一场持久战