编译：pengwei

来源：肿瘤资讯

研究发现，BCAAs（支链氨基酸）在动物研究中能够抑制结直肠癌的发生发展。为了验证其在人类中的作用，S. Budhathoki和他的同事们开展了一系列调查研究。研究发现，血浆中亮氨酸、缬氨酸和总氨基酸的浓度与CRA呈负相关。BCAAs在结直肠癌的发生发展过程中能够起到抑制作用。这是否能够成为人类预防结直肠癌的一项有意义的措施呢？这需要科学家和研究者们的进一步努力。

介绍：

结直肠癌（CRC）的发病率和死亡率在全球分别为第三和第四。一些研究表明饮食因素与CRC和结直肠腺瘤（CRA）的发病有关，包括肉类和鱼类，谷物/水果和蔬菜的摄入量。然而这些食物含有多种生物活性化合物，可以影响肿瘤发生，它们也是支链氨基酸（BCAAs）的常见来源，且BCAAs在肿瘤发生过程的地位还未探讨。BCAAs（包括亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸）是必需氨基酸，占蛋白质总摄入量的15-25%。不像其他的氨基酸，支链氨基酸在骨骼肌分解。支链氨基酸的降解，特别是亮氨酸，为葡萄糖-丙氨酸循环的重要参与物质。最近研究发现，异亮氨酸有降血糖作用，提示BCAAs可以调节血糖平衡。事实上，近期一个前瞻性研究报道，高BCAA饮食的摄入与糖尿病成负相关。

肥胖及相关代谢并发症，包括胰岛素抵抗与糖尿病，被认为是CRC的危险因素。肥胖相关结肠癌发生模型的近期试验研究报道膳食补充BCAA对结肠癌的癌前病变有显著的抑制作用，也能降低胰岛素抵抗标志物浓度。普遍认为是BCAA能够改善胰岛素抵抗。BCAA可能对大肠癌的发生有直接影响，可能是通过抑制血管内皮生长因子的产生，从而抑制血管生成，这对肿瘤的生长和侵袭至关重要。BCAAs作为谷氨酰胺（一种肠道营养因子，可以保护细胞免受炎症和氧化应激）的重要前体。然而，BCAA和CRA的关系尚不清楚。因此，我们测量了日本中老年人的血浆亮氨酸，异亮氨酸和缬氨酸以评估CRA的风险。

研究方法：

收集了2004年2月-2005年的接受过肠镜的人群。排除既往有CRA，恶性肿瘤、溃疡性结肠炎、克罗恩病、家族性腺瘤性息肉病，结肠类癌肿瘤的患者。最后有1452名进入研究（482男性和721女性）。所有参加者在接受肠镜前需完成自填式问卷调查。调查问卷的目的是获得人口和生活方式的信息，包括吸烟和饮酒史，体重和身高，体力活动，病史，家庭CRC病史，和生育史（女性），并完成138项食物频率问卷。

统计分析：所有受试者根据血浆BCAA分为四组。回归模型根据调整年龄，筛选周期，体力活动情况，吸烟，饮酒，家族CRC史，糖尿病史，非甾体抗炎药（NSAID）使用，女性生育史，叶酸、纤维、异黄酮、红和加工肉的摄入量和体重指数进行分析。在本研究中，317名剔除，剩下629名腺瘤和584名对照组。

研究结果：

在男性中，试验组中年龄更大，BMI更高，糖尿病史更常见，NSAIDs使用频率更少。在女性，试验组吸烟者更多和父母的CRC更常见。两组男女在饮食或血浆BCAA浓度无显着差异。

我们发现在生活方式和饮食因素调整模型中血浆亮氨酸浓度和初始的的CRA之间无明确的关联。但是，在调整后的BMI中，血浆亮氨酸的浓度与CRA呈负相关。在缬氨酸与BCAA中也有轻微的负相关作用，但是在异亮氨酸中则未看到此联系。进一步发现，亮氨酸缬氨酸和BCAA与男性呈负相关，与女性无关。与性别关系不明显（P=0.55）.排除糖尿病患者后的所有人群的再次分析对亮氨酸的作用不大(Q4 Vs Q1 OR=0.65,95% CI=0.45-0.94, P=0.03)，缬氨酸 (OR=0.73, 95% CI=0.50-1.05, P=0.21)， BCAA (OR=0.73,95% CI=0.51-1.06, P=0.22)。在男性中亮氨酸为 (OR=0.56, 95% CI=0.34-0.90,P=0.02), 缬氨酸 (OR=0.66, 95% CI=0.41-1.06, P=0.057) ，BCAA (OR=0.66, 95% CI=0.40-1.06,P=0.14)。当我们根据腺瘤部位，大小和数目分析所有人群中亮氨酸的关系，发现近端和远端腺瘤呈负相关，但腺瘤大小或数量未发现明显联系（表S1）。我们通过BMI和体能活动对亮氨酸/CRA进行亚组分析，发现联系并不显著。

表S1：血浆中亮氨酸的浓度与腺瘤，体能状态的相关性。

讨论：

在这项研究中我们发现，在调整潜在的混杂因素，特别是BMI后，CRA与高浓度的亮氨酸，缬氨酸和BCAA之间呈负相关。这种负相关联系在男性中尤为明显。我们的研究结果支持了BCAAs可能在结直肠癌的发生发展过程中起到保护作用这一假设。

但是具体的机制我们尚不清楚。最近Shimizu研究报道了富含BCAA饮食的老鼠发生结肠癌的癌前病变更少。富含BCAA饮食的老鼠IGF-I受体在结肠黏膜中及血清中IGF-1，胰岛素和瘦素的表达更低。BCAA可能通过抑制IGF-I受体激活从而抑制结肠粘膜癌前病变及改善胰岛素抵抗在结肠黏膜细胞的过度增殖和形成。这些结果能够支持我们的研究。

目前，BCAAs在代谢中的地位仍旧存在很多争议。有的研究发现，富含BCAA的饮食可以提高糖耐量和胰岛素敏感性，循环血中BCAA与葡萄糖和胰岛素稳态有关系。在一个病例对照研究中发现，超重肥胖者中血浆BCAA水平较高与糖尿病风险，胰岛素抵抗有相关性。可能是因为BCAAs与糖尿病的发展有关。

有趣的是，在消瘦的日本人群中，循环BCAA水平与胰岛素抵抗指数呈负相关。我们猜测，在消瘦人群中，改变与胰岛素抵抗相关的BCAAs可能与对结直肠肿瘤有影响的BCAAs有关。因此，BCAA和CRA的关系需要有不同的BMI的组间进行比较。有趣的是，只有调整后的BMI才能发现BCAA和CRA之间存在负相关。

目前，有基于代谢组学的前瞻性研究在收集血浆/血清样本来鉴定与CRC相关的代谢产物。第一个研究发现亮氨酰-亮氨酸和CRC之间呈负相关，尽管未达到统计学意义。第二个研究报道了溶血磷脂酰胆碱和CRC之间的风险。然而，这2个研究都没有发现与BCAA相关的可衡量的因素。

这个研究优势在于所有参与者予以结肠镜检查，样本量较大，血浆氨基酸测量和潜在混杂因素的调整。我们研究局限于横断设计，出现了反响因果关系。由于这些病变均无症状，饮食习惯改变的可能性较小，暂无腺瘤与BCAA浓度的关系的报道。血液的收集与测量也可能存在误差。尽管我们调整了已知或潜在的混杂因素，但是仍有可能存在残余或不可测量的混杂。

总的来说，我们发现，高浓度的血浆BCAA，尤其是亮氨酸和缬氨酸，与CRA呈负相关。由于我们试验设计存在局限性，需要更多的研究来验证和帮助我们明白BCAA代谢是如何影响肠癌发病的。大家知道，BMI，一个CRA确定的风险因素，与BCAA呈正相关。事实上，BMI增加伴随着BCAA的增加。因此，调整后BMI可以减少偏倚。

小编意见：

从动物研究表明，支链氨基酸（BCAAs）在大肠癌的发生发展过程中起到保护作用。但是，BCAAs在人类中作用如何暂无探讨。这个研究为我们填补了这一空白，探索了BCAAs与CRA之间的关系。我们可以得出结论：BCAAs能够抑制结直肠癌的发生，但是仍需更多研究来探讨其作用机制。但是，这一研究仅仅只在日本人群中进行，可考虑在全球不同种族人群中进行。

参考文献

Association of plasma concentrations of branched-chain amino acids with risk of colorectal adenoma in a large Japanese population.

Authors: S. Budhathoki1, M. Iwasaki1, T. Yamaji1, H. Yamamoto2, Y. Kato2, S. Tsugane1.

Ann Oncol (2017) 28 (4): 818-823. DOI:https://doi.org/10.1093/annonc/mdw680