rf值 氨基酸(百年蓄势，这是一个优秀的药物分子家族)

▎药明康德/报道

编者按： 这是一个优秀的药物分子“家族”，底蕴深厚。在过去百年间，家族成员中“人才”辈出，在临床应用中各领风骚，拯救了无数的生命。你也许不知道它们属于哪个分子“家族”，但你一定对它们的名字如雷贯耳，比如青霉素，再比如胰岛素。

时光倒回到1901年，诺贝尔化学奖获得者Emil Fischer教授在发表的一篇文章中向学术界介绍了一个来自于水解实验的产物分子。这个分子由两个甘氨酸（天然氨基酸的一种）通过酰胺键相连。次年，他给了这类分子一个名字——Peptide（肽），来自于pepsis，意为“蛋白质降解后的产物”（pepsis=digestion products of proteins）。此后，肽分子们有了一个属于自己的名字，而多肽药物也拉开了自己的时代序幕。

显而易见，肽的名字中就寓意了它的结构，多肽可以来自蛋白质的水解。与蛋白质相同的是，多肽分子的基本结构也是氨基酸；与蛋白质不同的是，在多肽中的氨基酸数量比蛋白质要少得多。蛋白质分子由成千上万的氨基酸分子连接而成，而通常，科学界将2~100个氨基酸通过酰胺键（-CONH-）连接的分子归属为肽类。连接氨基酸分子的酰胺键也被称为肽键。

多肽类药物分子广泛应用于临床，与我们的健康息息相关，但相比于氨基酸或是蛋白质，对于很多人来说，多肽也许依然是个十分陌生的概念。多肽药物并不罕见，只是，很多时候， 人们并不知道拯救自己生命的药物是多肽分子而已。

源于生命，拯救生命

与人类耗时费力寻找靶点所开发的很多药物分子不同，多肽类药物往往天然存在于自然界中，调节生命体内的各种细胞行为。它们源于生命本身，是天然的药物选择。作为药物开发的天然起点，多肽药物开发有着巨大的潜力和优势，只要你有一双善于发现的眼睛。

有一个广为流传的故事。1928年，来自于英国的Alexander Fleming教授在一个感染了霉菌的培养皿上，偶然观察到了一场微生物界的“战争”。在青色的霉菌周围，原本肆意生长的金黄色葡萄球菌阵地失守，每次“短兵相接”时，金黄色葡萄球菌都会“节节败退”。已经在抗感染领域探索多年的Fleming教授敏锐地意识到，霉菌中有一种抗感染物质。后来，这种物质被从霉菌中提纯出来，它的名字叫盘尼西林（Penicillin），也就是经典的抗感染药物——青霉素。

▲青霉素分子结构示意图（图片来源：Yikrazuul / Public domain）

众所周知，在第二次世界大战中，青霉素拯救了许多生命，开启了多肽类抗生素类药物的辉煌时代。通常，我们会将青霉素视为小分子药物，但鲜为人知的是，青霉素的分子结构内有一个典型的肽键，它是一个二肽类似物。

青霉素之所以能够成为非常成功的抗生素药物，得益于它独特的作用机制。青霉素抑制了细菌细胞壁合成的一步关键酶反应，但是，动物的细胞是没有细胞壁的，因此，青霉素在抑制细菌生长的同时，对人类的正常细胞功能并没有非常高的毒性。像青霉素一样的天然多肽药物还有很多，以内源性多肽药物为例，胰岛素、催产素、降钙素、生长抑素等都广泛应用于临床中。

青出于蓝，巧夺天工

随着生命科学的发展，科学家们逐渐认识到，生命体内很多具有高度活性的分子都是肽类，例如激素、神经递质等，起着调节体内生理功能的作用。

虽然活性很高，但天然的多肽分子很容易被降解，在体内的半衰期较短，且往往口服会受到破坏。以胰岛素为例，过去很长的时间中，多肽药物主要依赖于临床注射，且作用周期很短，对患者的依从性和广泛应用都是一个极大的挑战。

如何能够让多肽药物在临床上更好地发挥作用呢？为此，科学家们持续探索。

▲【A图】为人类胰岛素原示意图，由A（21个氨基酸）、B（30个氨基酸）和C（31个氨基酸）肽链组成，分子内包含3个二硫键。在体内，经过蛋白酶在PC 1/3 和 PC 2两个位点切割后，去除C链，成为真正起效的胰岛素分子。【B图】经过不同的人工的修饰和偶联策略，人类获得了速效长效的胰岛素类似物。（图片来源：参考资料[1]）

基于天然的分子结构，再通过人工的修饰，多肽分子就可以“青出于蓝”。

用特殊的氨基酸替代原有的天然的氨基酸，或与更大的分子偶联或修饰，结合制剂方面的技术突破，科学家们开始尝试对天然的多肽进行多重优化，以避免被酶快速的降解，延长多肽的半衰期，改变多肽药物的给药方式，提高患者服用药物的舒适度和依从性，从而，取得更好的治疗效果。而今，很多经过人工优化的胰岛素类似物已经取代了天然的胰岛素分子应用于临床治疗中。

研发壁垒，如何降低？

许多时候，小分子容易产生很高的细胞毒性，易于成药的靶点都已经有既有药物，蛋白质一类的大分子又易于产生免疫原性，而介于小分子与大分子之间的多肽分子，以天然的调节能力和特异性，广泛的作用靶点，在新药开发领域日益获得创新者和投资者的关注与青睐。

多肽药物目前以化学合成为主，但与小分子和大分子不同，多肽合成需要独特的配套设施和设备，对于药物的研究和开发者而言，进军多肽领域，就意味着可能需要从头去建立用于多肽药物生产的高昂的基础设施，时间、空间、成本、人才，都是挑战。此外，很多多肽分子都是高活分子，对研发与生产设施的要求非常高。

为了帮助更多的创新创业者降低研发多肽药物的壁垒，多年以前，药明康德已经着手布局多肽药物研究和开发的能力，依托一体化平台和国际标准的质量体系，通过固相-液相相结合的多肽合成技术，为产业界探索更多更好的多肽药物提供了综合性的解决方案。迄今，药明康德多肽业务已具备从药物发现，临床前研究，临床阶段CMC研究，到商业化生产的全流程覆盖，达到了业界领先的规模。近日，合全药业位于常州基地的大规模多肽原料药生产车间正式投入运营，共有7条生产线。合全的多肽原料药生产规模已步入全球CDMO行业领先水平，能够满足合作伙伴从临床前到商业化的需求。

▲合全常州基地

▲合全常州基地1000L多肽反应釜

早在上个世纪60年代，科学界已经开始通过化学方法进行多肽合成。传统的多肽固相合成装置不可避免会产生试剂逸散、异味等诸多问题，当进行大规模生产时，环保和安全都是极大的挑战。虽然，基于保护基的合成策略体系早已成熟，但对于多肽的规模化生产而言，产业界依然有很多问题需要面对和解决。

合全药业在打造多肽原料药生产基础设施时，综合考虑了环境和安全等诸多因素，采用了具有自主知识产权的全封闭多肽规模化生产设备，在降低安全风险的同时，使得多肽规模化生产过程更加绿色环保。

众所周知，细胞内，许多酶反应产生的调节因子都是单一的手性分子。即使具有相似的分子结构，不同的对映体在生命体内往往会起到完全不同的生理作用。

▲手性就像我们的左手和右手，互为镜像，但却并不相同。互为镜像的两个手性分子被称为对映体。D型与L型氨基酸就像左手与右手一样互为镜像。（图片来源：123RF）

绝大多数氨基酸都是手性分子，具有一个或多个手性中心。将氨基酸作为分子砌块的多肽更是有多个手性中心，对映体检测和拆分难度都非常大。为了充分满足合作伙伴创新的需求，合全药业已经突破了多肽对映体检测的技术难关，自主开发了衡量多肽分子当中不同氨基酸对映体纯度的检测方法，为提供高品质的多肽药物打下了坚实的基础。

蓬勃发展，持续向好

近年来，多肽药物的开发领域展现了高度的活力，许多大型医药公司和初创企业正在致力于在这一领域的探索。在2015-2019年间，FDA共批准了208款新药，其中有15款为多肽或者包含多肽的分子，占新药总量的7%。

▲2015-2019年FDA批准的含多肽成分药物（图片来源：参考资料[4]）

多肽与抗体、寡核苷酸和各种毒素偶联在新药开发中应用日益广泛。2015-2019年间，在肿瘤学领域共有5款多肽新药获批，其中两款为抗体偶联药物；代谢领域有3款，内分泌有2款，都是多肽药物最常见的适应症。此外，我们可以欣喜地看到，靶向心血管疾病、消化道疾病、骨病、皮肤病和性功能障碍也有多肽药物成功上市。广阔的疾病治疗领域里，多肽药物展现出了蓬勃发展的态势。在多肽药物研究飞速发展的今天，合全常州基地借助其高活小分子、寡核苷酸、多肽等多种药物偶联物分子形式的一体化平台，为合作伙伴的项目开展提供了得天独厚的优势。

此外，科学家们在持续探索更便捷有效的制剂技术和给药方式。一直以来，多肽药物主要依赖于注射途径给药，现在，除了经典的注射剂外，微球、口服制剂等多种剂型已经突破研发壁垒，让多肽药物制剂实现了更多的选择。今年，合全在其业已完备的口服制剂能力的基础上，又添加了新的注射制剂业务平台，其中还包括稳定性更好、具有靶向和缓释作用的脂质体注射技术，为多肽药物的研发生产提供了从原料药到制剂的一站式服务。 2017年，用于改善2型成人糖尿病患者血糖控制的索马鲁肽注射剂上市。得益于近年来多肽制剂不断的技术突破，2019年9月，口服索马鲁肽经FDA批准上市，成为全球首个口服胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂药物。在早已是一片红海的糖尿病治疗领域，口服多肽制剂突破重围，成功晋级到2.0时代。

▲肠道结构的示意图及口服多肽药物所要面临的研发挑战（图片来源：参考资料[5]）

在过去，多肽制剂的口服不可想象，消化道内的酶对于很多多肽分子来说是灭顶之灾，此外，肠粘膜屏障对于普通多肽来说也是不可逾越的。经过科学家们不断的努力，在多种渗透增强剂、肠道酶抑制剂的帮助下，多肽药物得以成功穿透肠道粘液和细胞，实现口服。索马鲁肽分子是传统的线性结构，本身并不具备任何口服生物利用度，但是，与促渗透剂辛酸钠（SNAC）混合后，就可以短时间内穿透肠粘膜细胞，吸收入血。虽然，口服多肽药物的生物利用度依然有待进一步提升，但依然是增强患者治疗依从性的大势所趋。

百年蓄势，潜力无限

至今，人类将多肽分子应用于疾病的治疗已经历时超过百年，却方兴未艾。
传统的多肽类激素药物在临床上依然不可或缺；抗感染领域，抗菌类多肽也被寄予厚望；抗肿瘤领域，多肽相关药物近年接连获批，独占一席之地；此外，作为细胞信号通路的效应分子，多肽类的细胞因子为更多疾病的研究带来了新的思路。广阔的空间，等待着探索与开启。

药明康德子公司合全药业首席执行官陈民章博士表示：“百年蓄势，多肽药物依然潜力无限。我们将依托合全药业的平台能力和符合国际标准的质量体系，为多肽药物研发合作伙伴提供从临床前到商业化生产，包括原料药、制剂、分析、申报的一体化服务，以帮助更多的创新合作伙伴实现多肽药物上市的梦想。预见未来，多肽‘家族’中会有更多优秀的药物诞生，为人类的疾病治疗带去福音。”

参考资料：

[1] Ahter D. Sanlioglu, Hasan Ali Altunbas et al.,(2013). Clinical utility of insulin and insulin analogs. Islets, 5:2, 67-78, DOI: 10.4161/isl.24590

[2] Andy Chi-Lung Lee , Janelle Louise Harris et al., (2019), A Comprehensive Review on Current Advances in Peptide Drug Development and Design. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 2383, DOI:10.3390/ijms20102383

[3] V. V. Suresh Babu, (2011). One Hundred Years of Peptide Chemistry. Resonance volume 16, pages640–647, DOI: 10.1007/s12045-011-0071-7

[4] Beatriz G. de la Torre, Fernando Albericio, (2020). Peptide Therapeutics 2.0. Molecules 2020, 25, 2293, DOI:10.3390/molecules25102293

[5] Daniel J. Drucker. (2020). Advances in Oral Peptide Therapeutics. Nat Rev Drug Discov. 2020 Apr;19(4):277-289,DOI: 10.1038/s41573-019-0053-0.