突变氨基酸残基数是德尔塔的2.4倍！！Omicron刺突蛋白图像公布！
当地时间11月27日，来自意大利罗马耶稣儿童医院的多模式医学实验室公布了全球首张关于新冠病毒变异毒株Omicron（奥密克戎）的图片。
变化最大的已经用红色标识，密密麻麻的红色看得人直接头大，在德尔塔变异毒株中，突变的氨基酸残基数量为18个，而在新毒株奥密克戎中则有43个，更让人担心的是这些变异大部分位于与人体细胞相互作用的区域。
美国免疫学博士、哈佛医学院博士后王宇歌称“其RBD具有15个突变，是RBD突变最多的突变株，可能会影响抗体识别和疫苗接种”，这可能是最令人担心的！尽管Omicron变种要完全免疫逃逸不太可能，但可能会降低疫苗的效果，不过这个问题确认仍然需要时日。
Omicron变种时间线：
11月11日在非洲国家博茨瓦纳发现新冠变异新毒株B.1.1.529；
11月13日，被WHO列为了Variants of Concern(VOC，需要关注的变种)，和肆虐印度席卷全球的Delta同一级别！
11月24日，南非豪登省检测到了突变毒株B.1.1.529；
11月26日，WHO将其命名为Omicron！
11月27日，荷兰已经检出61例；
另外：中国香港报告了2例Omicron，其中 1 人是来自南非的旅行者。11月26日，以色列也报告了1例确诊的Omicron和2例疑似病例。
新变种来袭，希望各位警惕并做好防护措施
#科普有料##全能创作家#科研人员近日在印度奥里萨邦发现73个新冠病毒毒株的新型变种，日本科研人员也发现本国有多种变异的新冠病毒，其基因序列都与已知病毒亚型存在一定差异。这么多变异的新冠病毒对疫苗研发有什么影响？全球正在开发的多种疫苗，会不会无法预防病毒变种对人体的入侵？记者昨天采访了上海交大医学院上海市免疫学研究所教授、上海市免疫学会副理事长王颖。
新冠病毒属于单链RNA（核糖核酸）病毒，在宿主细胞内复制过程中，RNA复制酶的保真性比较差，所以容易产生基因突变。不过目前看来，成熟的新冠病毒和SARS（严重急性呼吸综合征）病毒一样，其突变比例相对较低，低于常见的流感病毒。
“公众不必对新冠病毒的变异感到恐慌，这些变异造成疫苗研发失败的可能性是比较小的。”王颖分析说，因为从目前正在研发的疫苗类型来看，如果是灭活病毒疫苗，那么灭活病毒上所含有的表位数量众多，足以诱导免疫保护作用；如果以病毒关键蛋白作为候选疫苗靶蛋白，那么需要对这些突变的位点做进一步分析，判断是否会让在研疫苗失效。
据介绍，用于新冠疫苗研发的靶蛋白基本上是两种——S蛋白（刺突蛋白）和N蛋白（核衣壳蛋白），它们可以诱导产生免疫保护。以S蛋白为例，新冠病毒正是通过这种蛋白质与人体细胞表面的ACE2（血管紧张素转化酶2）结合，从而入侵细胞。将靶标为S蛋白的新冠疫苗注射入人体后，免疫系统所产生的抗S蛋白抗体就会阻断病毒进入宿主细胞。与此同时，抗S蛋白的免疫记忆可以使免疫过的个体再次感染后，迅速产生特异性抗体，从而阻止病毒进一步感染人体细胞，起到免疫保护作用。
因此，新冠病毒基因突变如果未造成编码蛋白的序列改变，就不会影响蛋白质诱导免疫，那么疫苗对突变病毒仍然是有效的。这类不影响编码氨基酸序列的基因突变叫作“无义突变”，而对所编码的氨基酸有改变的突变称为“有义突变”。王颖指出，“有义突变”还可以分为两种情况：一种是突变的氨基酸残基确实会影响蛋白质的免疫原性，即诱导特异性免疫反应；另一种情况是所发生突变的氨基酸并非位于主要表位区，对疫苗诱导产生免疫保护作用的影响不大。
由此可见，我们要辩证看待不断出现的新冠病毒变异研究结果。一方面，公众不必感到恐慌，因为目前在研疫苗有足够多的位点可以产生免疫保护作用；另一方面，疫苗研发人员应关注新冠病毒变异的进展，探究这些基因突变的生物学意义，从而在疫苗研发中更全面地把握候选疫苗设计，确保能诱导足够的免疫保护作用。
王颖还表示，新冠病毒的变异可能具有一定地域性，这种地域性与人种的遗传背景有关，所以在印度发现的73个新型变种，在中国流行的可能性不大。这意味着我国企业和科研机构开发的疫苗如果只是针对中国人群，那么主要关注的就是中国流行株。如果国产疫苗今后要出口到不同流行株的国家和地区，就需要结合当地流行株进行更有针对性的设计和研究。(记者 俞陶然)
肺鳞癌驱动基因获重大突破！
近日，《自然》发布:研究发现Nsd3是肺鳞癌的驱动基因之一。
NSD3驱动基因的机制是什么？
NSD3是组蛋白甲基转移酶，它通过给组蛋白H3的第36位氨基酸残基（H3K36）加两个甲基。如果NSD3水平增加，或者活性增强（例如T1232A变异），就会导致H3K36被过度甲基化。
咱们的基因组在细胞核里面都是缠绕在组蛋白上的，组蛋白的表观遗传学修饰（例如甲基化）会像“开关”一样，影响周边基因的表达。
而NSD3对H3K36的双甲基化修饰，会导致附近促癌基因的表达开关被打开，进而驱动肺鳞癌的进展。
但是目前临床上还没有NSD3抑制剂。
于是研究人员又在一个抑制剂库里筛选能抑制NSD3活性的药物。结果找到了4种溴原子抑制剂（BETi），小鼠实验表明，肺鳞癌确实对BETi敏感。
总而言之，这项研究成果确定了NSD3是肺鳞癌的驱动因素，为开发治疗肺鳞癌的靶向药物找到了合适的靶点。
全球每年有10万肺鳞癌患者体内存在8p11-12片段的扩增。另外，乳腺癌和其他恶性肿瘤中也常见8p11-12片段的扩增。
期待抑制NDS3相关药物早日进入临床研究阶段。
2 FGFRI纤维母细胞生长因子受体1 突变比例约4%(4/95),家族成员(包括FGFR1
FGFR2, FGFR3。FGFR4,是一种酪氨酸跨膜激酶受体。目前的临床试验已宣告失败。
2 PI3KCA基因的扩增远较突变常见,鳞癌可以高达33.1%,而腺瘤(6.2%)和小细胞瘤(4.7%)。
目前针对P3KCA基因突变的单药1期研究,包含肺癌、乳腺癌、结直肠癌等多种癌症。
4 DDR2盘状结构域受体(discoidin domain receptor 2, 中与在恶性黑色素宿中的常见突变V600E不同,值得进DDR2) 肺鳞痛DDR2突变率虽然不高,一项针对DDR2突变
肺鳞癌的临床研究已经结束人组(NCT 01491633 ),若研究发现肺鳞癌DDR2突变者对达沙替尼确实有效,将会对该亚型患者治疗带来突破性的研究进展。
5 MET基因扩增MET基因是一种编码HGFR蛋白原癌基因,是一种酪氨酸激酶膜受体,位于染色体721-q3,其与配体肝细胞生长因子( hepatocyte grow factor, HGF)均促进肿瘤发生1″, MET扩增可见于懒癌和腺癌、MET扩增与EGFR-TKI继发耐药有关,有报道认为是通过激话ERBB-3通路相关。尽管有报告认为在肺癌的扩增比例约3%-21%,但由于这是一种低水平的扩增,有学者认为突变的比率要低的多,估计肺鳞癌为1%,腺癌为2%
多项MET抑制剂正研究中,目前的研究一般均针对MET过表达的NSCLC.并非仅针对解癌。例如:克唑替尼是MET和ALK的双重抑制剂;多把点药物cabozantinib(XL184)以MET, RET和VEGF2为靶点0 Tivatinib(ARQ197)则是以MET为靶点的小分子药物,但有一定的细胞毒性1;而单克隆抗体MetMAb联合厄洛替尼治疗复治NSCLC。
6 BRAF BRAF是KRAS下游的丝氨酸/苏氨酸激酶,将sRAS鸟,苷三瞬酸连接到丝裂原活化蛋白激酶家族的下游蛋白,控制细胞增殖. RAF激商家族包括3个成员:ARAF, BRAF IRAFI (也称为CRAF) , BRA突变与酶活性增加相关,导致MAPK2HMAPK3组成型活化。
总之，目前EGFR-TKI的出现使得肺癌的靶向治疗成为现实,但针对肺鳞癌的靶向治疗研究进展相比腺癌明显比较慢,到目前为止尚未开展一项1期临床研究。目前也仅发现约40%肺鳞癌患者携带不同的驱动基因,还有相当多的聚动基因未被发现,肿瘤的形成是一个多基因参与的异常复杂的过程,现有的靶向药物如小分子激酶扣制剂大多是针对一个靶点而设计,因此只有发现更多的驱动基因,阐明基因之间的相互作用关系,开发出更多的靶向药物,联合应用或联合其它的治疗方式,才有可能收到理想的疗效。
总之,真正实现肺鳞癌的个体化靶向治疗仍然任重而道远。
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